Последњег дана фебруара 1953. године, отприлике у време ручка, два човека су нахрупила у познату гостионицу Орао (Eagle) у Кембриџу, омиљено окупљалиште истраживача угледне Кевендишове лабораторије у том древном универзитетском граду, ускликнувши: „Открили смо тајну живота!“ Били су то бактериолог Џејмс Вотсон и физичар Френсис Крик, а тајна се, наравно, тицала структуре молекула деоксирибонуклеинске киселине и биохемијских механизама на којима се темељи његова улога преносиоца наследних особина живих бића на Земљи.

Поред Вотсона и Крика, главне улоге у овом открићу одиграло је још двоје људи – биофизичар Морис Вилкинс и биофизичарка Розалинд Френклин, обоје из Краљевог колеџа у Лондону. Прва тројица именованих ће за то добити Нобелову награду. Розалинд Френклин је пак, као што је добро познато, претрпела велику неправду. Проучавајући кристалну структуру ДНК помоћу  расејавања х-зрака, она је дошла до драгоцених, па и пресудних података, међу којима се посебно истиче знаменита „фотографија 51“, коју је њен студент Рејмонд Гослинг неовлашћено ставио на располагање Вилкинсу, да би је овај затим – и то у прави час – показао Вотсону и Крику. Неправду је погоршала прерана смрт ове бриљантне научнице, 1958. године, с обзиром на то да се Нобелова награда, према пропозицијама, не може доделити постхумно. Иако је допринос Розалинд Френклин данас широко признат, њено дуго занемаривање остаје један од најогољенијих примера неправичности у историји науке, а свакако и значајно сведочанство о свеприсутној родној неравноправности у науци и друштву.

Може се рећи да је пут ка открићу структуре ДНК био дуг, сложен и нимало праволинијски, умногоме сличан склапању велике тродимензионалне слагалице – како у пренесеном тако и у дословном смислу. Наиме, елегантни модел у виду двоструке завојнице, чију „кичму“ чине међусобно увезани молекули шећера (деоксирибозе) и фосфата, док се „пречке“ које повезују нити састоје од парова азотних база што се међусобно уклапају попут лего-коцкица (аденин и тимин, цитозин и гуанин), модел који на адивљујући начин обједињује огромну сложеност и крајњу једноставност, а уз то је и најречитија потврда филозофског начела јединства структуре и функције у природи, саграђен је постепено, кроз процес „покушаја и грешака“. Вотсон и Крик су на томе посебно грозничаво радили током шест недеља које су претходиле судбоносном дану из првог пасуса. У потрази их је пожуривало жестоко надметање са другим тимовима на истом трагу, међу којима је најмоћнији предводио нико други до научни див (и двоструки нобеловац) Лајнус Полинг. Иако су Крик и Вотсон, уз Вилкинсову помоћ, напослетку успели да први разреше велику загонетку, пажљивом реконструкцијом следа догађаја показано је да допринос Розалинд Френклин далеко надилази саму „фотографију 51“, која је – опет и дословно – помогла да се „коцкице сложе“. Управо је Розалинд Френклин, између осталог, установила да ДНК у лабораторијским условима заузима две различите кристалне форме („А“ и „Б“), без чијег разграничења никаква смислена анализа структуре овог молекула не би била могућа. Она је такође прва уочила посебан облик симетрије присутан код овог макромолекула, што је било неопходно за потврду Вотсоновог и Криковог коначног, успешног модела.

Тренутак упознавања структуре ДНК је вероватно најисправније посматрати као чвориште из којег се историјске путање шире у виду лепезе – како напред, у будућност, тако и натраг, у прошлост. Сама ДНК, као хемијска супстанца, откривена је још у деветнаестом веку. То је пошло за руком швајцарском лекару Фридриху Мишеру, који ју је изоловао из загнојених рана својих пацијената 1869. године (данас знамо да бела крвна зрнца, током борбе с бактеријама, избацују из себе ДНК како би формирала својеврсну лепљиву мрежу – такозвану ванћелијску замку – што је важан део њиховог борбеног арсенала). Задуго, разуме се, нико није слутио ништа о основној функцији ДНК у ћелији и организму. Са друге стране, темељи науке о наслеђивању – генетике – знатно су старији од сазнања о њеном физичко-хемијском супстрату. И сама реч „ген“, у значењу основне јединице биолошког наслеђа, ушла је у употребу давно пре разумевања молекуларне основе. Грегору Менделу је тако крајем деветнаестог века, захваљујући чувеним огледима на грашку и другим биљкама, пошло за руком да разазна основна правила наслеђивања, што је у првој половини двадесетог века продубљено експериментима на винским мушицама у чувеној „мувљој соби“ лабораторије Томаса Ханта Моргана (још једног нобеловца) на Универзитету Колумбија у Њујорку. Морганово запажање да су гени смештени на хромозомима представљало је корак ка коначној идентификацији молекуларне основе живота. Међу увидима који су допринели да се та основа препозна у ДНК нарочито се истичу експерименти Освалда Аверија и његових сарадника средином четрдесетих година, којима су показали да молекул ДНК може да преноси урођене особине (у конкретном случају, способност изазивања обољења код пнеумокока), док је 1947. године Џон Мејсон Галанд први изнео замисао да би биолошка информација могла бити записана у виду редоследа азотних база у склопу нуклеотида, основних структурних јединица ДНК. Да је окосница овог молекула сачињена од шећера и фосфата утврдио је Александер Тод.

Двострука завојница ДНК отад је дубоко прожела нашу колективну имагинацију и, као заједничка представа, дубоко се угњездила у општој и популарној култури читавог човечанства, поставши, између осталог, једна од главних симболичких икона науке – раме уз раме са телескопом и микроскопом, схематским цртежом атома или Периодним системом елемената.

Ервин Шаграф је, пак, открио да су по две од већ поменуте четири азотне базе (аденин и тимин, цитозин и гуанин) увек заступљене у односу један према један, што је био први наговештај њиховог специфичног спаривања. Ово су, наравно, само нека од бројних имена која су уклесана на миљоказима пута ка открићу о којем говоримо. Непосредно по одгонетању структуре ДНК уследило је ништа мање значајно и узбудљиво разоткривање „језика“ којим су информације у тој структури „записане“. До тога је дошло током наредних неколико година, када су два научна тима – међу којима је један предводио сам Френсис Крик, док је други био под вођством Маршала Ниренберга и Хајнриха Матеја – постепено одгонетнула значење „речи“ тог језика – групâ од по три нуклеотида („слова“) које именују одређену амино-киселину намењену одговарајућем месту у молекулу беланчевине (протеина); од таквих „речи“ се затим граде краће или дуже, простије или сложеније „реченице“, које се – посредством информационе рибонуклеинске киселине и рибозома – напослетку преводе у редослед амино-киселина што сачињавају дати протеински ланац и одређују његове особине. Међутим, релативно брзо је постало јасно да тек мали део укупне ДНК која постоји у свакој ћелији „записује“ неки протеин – знатно већи део у томе уопште не учествује, па се испрва мислило да нема никакву функцију. За такве области генома скован је упечатљив, али не најсрећније изабран термин „отпадна ДНК“. Сматрало се да је реч о пуком узгредном производу еволуције – остацима некада активних гена и својеврсном „резервоару“ тренутно неупотребљених генских секвенци које обезбеђују простор за еволуцију нових гена. Мада је то несумњиво истина, данас знамо да нипошто није све: многе овакве области генома не само да нису отпад, већ имају веома важне, па и незаменљиве улоге у контроли и регулацији испољавања гена – што ће рећи, у њиховом „раду“. Тиме је већ ионако сложена слика о нашој генетичкој основи постала још сложенија.

Откриће структуре ДНК означило је почетак нове ере у наукама о животу – како у погледу основних истраживања тако и у далекосежном ширењу обзорја најразличитијих примена у медицини, које су промениле набоље перспективу лечења милиона људи с најразличитијим здравственим проблемима. Наравно, како то често бива, овај напредак, иако вртоглаво брз по свим реалним историјским мерилима (укључујући и мерила историје науке) ипак је био преспор за спектакуларна очекивања која је откриће потакло. Током интензивног рада на мапирању људског генома крајем двадесетог века, многи су веровали да је лек за готово сваку болест надохват руке. Иако би било далеко од истине устврдити да се добробит од овог пројекта није већ увелико осетила, и то на много начина, његово успешно окончање само је подвукло колико тога још имамо да научимо о генима и њиховим функцијама. Данас се комплетан геном било које особе, захваљујући методама „секвенцирања наредне генерације“, начелно може дознати за дан-два. Јасно тумачење нађених индивидуалних разлика (генских полиморфизама) још је, међутим, могуће тек у ограниченом, премда нарастајућем броју случајева, који је сразмеран нашем разумевању односа између одређених генских варијанти и физиолошких или патолошких процеса у организму.

У први мах се очекивало да ће одгонетање структуре ДНК дати нови замах генетичком детерминизму (схватању да гени без остатка одређују наше особине и понашање), што се у одређеној мери и испунило, утолико што је за многе биолошке функције (или њихове поремећаје) недвосмислено идентификована генетичка подлога. Међутим, како су се путеви и правци даљих истраживања све више ширили, гранали, преплитали и усложњавали, догодило се управо супротно: разумевање грађе и функције ДНК отворило нам је очи за многе нове чиниоце који утичу на однос између генотипа и фенотипа. То је нарочито дошло до изражаја с разоткривањем вишеструких нивоа управљања испољавањима генâ, што је постало познато под збирним називом епигенетика. Данас нам епигенетика омогућава да појмимо због чега организми с истоветном генском секвенцом могу да се развијају и функционишу сасвим различито, зависно од безбројних чинилаца и околности који – епигенетичким механизмима – „укључују“ или „искључују“, „појачавају“ или „утишавају“ одређене гене. То, разуме се, пружа организмима значајан простор да се развијају и бивствују на начин који није у потпуности предодређен самим генским записом.

Последњег дана фебруаара 1953. године, отприлике у време ручка, два човека су нахрупила у познату гостионицу Орао (Eagle) у Кембриџу, омиљено окупљалиште истраживача угледне Кевендишове лабораторије у том древном универзитетском граду, ускликнувши: „Открили смо тајну живота!“ Били су то бактериолог Џејмс Вотсон и физичар Френсис Крик, а тајна се, наравно, тицала структуре молекула деоксирибонуклеинске киселине и биохемијских механизама на којима се темељи његова улога преносиоца наследних особина живих бића на Земљи.

Другим речима, гени нису исто што и усуд. Но епигенетика и њени степени слободе, са друге стране, нису исто што и пука произвољност. Напротив, проучавање епигенетике нам отвара поглед ка доскора непознатим нијансама финог подешавања биолошких функција на свим нивоима – од гена, преко информационе РНК и безбројних беланчевина до сложене грађе и улога различитих ћелија, ткива, органа, органских система, и напослетку, организма као недељиве целине. Када се овоме придода сазнање да поједине епигенетичке (стечене) промене могу да се пренесу и на потомство, многи су успон епигенетике дочекали као повратак Ламарковим гледиштима о еволуцији која тече наслеђивањем стечених одлика. Но таквим закључком би се превидела чињеница да се епигенетички механизми – као што грчки префикс „епи“, који дословно значи „на [нечему]“, и сведочи – тек надовезују на оне генетичке, зависне од информационог записа чију је структуру открило четворо протагониста наше приче. Тиме је еволуциона биологија данашњице заправо још снажније усмерена ка „проширеној синтези“, где се еволуција, развиће и екологија сустичу на нивоу читаве биосфере.

Разуме се, с открићем наследне основе живих бића постало је могуће развијати технологије којима се генски запис људског организма – а и било ког другог – може не само ишчитавати већ и циљано мењати, што је током прошле деценије знатно олакшано развојем молекуларног система названог CRISPR/Cas (ето још једне Нобелове награде, коју су за овај помак добиле Емануел Шарпентије и Џенифер Дудна). Овакве могућности су неминовно покренуле дубока етичка питања, призвавши у умовима многих архетипски лик доктора Франкенштајна, кога је Мери Шели за сва времена оживотворила давног, кишовитог и тмурног лета 1816, када се о генима или молекулу ДНК још није знало баш ништа.

Иако нас ова врхунска приповест, која је доживела и доживљава безбројне одјеке и надовезивања, и данас најозбиљније опомиње на опасности које носи необуздани људски (а посебно научнички) хибрис, неспорно је да је генетичко инжењерство донело човечанству велику добробит (помислимо само на синтезу инсулина) и да има потенцијал да донесе још већу – нарочито ако у дебати о границама између етичне и оправдане употребе од ризичне или морално неприхватљиве успемо да пронађемо трезвен и рационалан пут. Ова тема, која изискује свеобухватну интердисциплинарну дебату, свакако спада међу најважнија питања односа између науке, филозофије и друштва. Јер, технологије засноване на ДНК се данас, осим у медицини и фармацији, примењују – или „куцају на врата“ – и у разним другим областима: пољопривреди и прехрамбеној индустрији, форензици, екологији и очувању животне средине, па чак и информатици.

Иако су могућности примене сазнања генетике у циљу очувања и унапређења људског живота и здравља бројне и разноврсне, вероватно највећа надања у том смислу данас ипак буди концепт персонализоване медицине. Укратко, са могућношћу да анализирамо генски запис сваке особе, ми све више долазимо у прилику да „дотерујемо“ терапију или лекарске савете према индивидуалним специфичностима организма, било у погледу избора лека, режима дозирања или других облика циљаних интервенција, а у појединим случајевима можемо чак и да прорачунамо ризик да неко оболи од одређене болести у будућности. С обзиром на огромне предности оваквог приступа, којим се може избећи озбиљан проблем да генерички стандардизована терапија неретко прераста у пословичну „Прокрустову постељу“, а највероватније и разбити актуелна „пат-позиција“ у борби против неких од најтежих обољења нашег доба, група стручњака Светске здравствене организације већ је изнела процену да ће до 2049. године практично сва медицина бити персонализована. Наравно, ни овај правац развоја генетике није лишен етичких изазова – присетимо се само култног филма „Гатака“ Ендруа Никола, снимљеног пред сам крај претходног миленијума као својеврсно упозорење текућем.

Када се осврнемо за собом, сасвим је јасно да нам је ово откриће отворило пут ка многим новим питањима, ништа мање далекосежним од питања на која смо добили одговор. Како то с најдубљим увидима у свет природе по правилу бива, уместо једне „тајне живота“ постали смо свесни безброј нових. Но можда се животу и његовим тајнама и може прићи само кроз вечито отварање врата што воде ка неслућеним димензијама стварности које увек надилазе све што смо претходно знали.

Откриће структуре ДНК такође нам је пружило важно оруђе у проучавању еволуционе историје живих бића, укључујући и нашу сопствену врсту. Штавише, захваљујући развоју изузетно осетљивих техника изолације ДНК из древних људских или животињских телесних остатака (опет Нобелова награда, овог пута додељена шведском генетичару естонског порекла Свантеу Пебу) указала нам се панорама сложених процеса који су обликовали еволуцију савремених људи, уз бројна преплитања, рачвања и слепе огранке – сасвим далеко од широко распрострањеног, а илустраторима и дан-данас, нажалост, прилично омиљеног приказа еволуције која је водила ка Homo sapiens-у у виду линеарно нанизаних човеколиких бића која се постепено усправљају. Стварност је, међутим, богатија и сложенија од свих наших одомаћених представа, а ишчитавање и поређење древне и савремене ДНК нас – сасвим у коперниканском духу – још једном опомиње у којој је мери наше постојање на овој планети плод јединственог стицаја околности.

У још ширем контексту, откриће структуре ДНК омогућило је да се питања о пореклу живота поставе на чврсту научну основу. Данас су проучавања потенцијалних путева настанка оваквог макромолекула, кадрог да чува и преноси наследне информације, као и да омогући њихову активну улогу у образовању и функционисању биолошких система, увелико постала саставни део револуционарног подручја интердисциплинарне синтезе којом се животу приступа у најширем, космичком контексту. То подручје познато је под називом астробиологија. Ту се, између осталог, упоредо изучавају пребиотичка (хемијска) еволуција која је изнедрила прве молекуле ДНК (до чега је највероватније дошло посредно, након дугог раздобља такозваног „РНК света“, где је РНК, за коју већина научника сматра да је морала настати пре ДНК, у себи обједињавала улогу наследног записа и каталитичке матрице за синтезу протеина) и предуслови за постојање живота изван наше планете – при чему тај живот не мора бити заснован на ДНК или сродним макромолекулима, али би, према све популарнијој „информатичкој“ дефиницији, морао да подразумева сличне обрасце чувања и функционалног испољавања наследних информација. Другим речима, већ смо начинили прве, још тетураве кораке ка космичком уопштавању појма живота.

Тог пролећа педесет и треће, од којег нас, ево, дели већ седам деценија, завршна реченица кратког чланка објављеног у престижном часопису Нејчер где су Вотсон и Крик представили свету велико откриће – „није нам промакло да оваква структура сугерише потенцијални механизам копирања наследних информација“ – остала је упамћена као врстан пример пословичног енглеског „умањеног израза“ (understatement). Двострука завојница ДНК отад је дубоко прожела нашу колективну имагинацију и, као заједничка представа, дубоко се угњездила у општој и популарној култури читавог човечанства, поставши, између осталог, једна од главних симболичких икона науке – раме уз раме са телескопом и микроскопом, схематским цртежом атома или Периодним системом елемената. Када се осврнемо за собом, сасвим је јасно да нам је ово откриће отворило пут ка многим новим питањима, ништа мање далекосежним од питања на која смо добили одговор. Како то с најдубљим увидима у свет природе по правилу бива, уместо једне „тајне живота“ постали смо свесни безброј нових. Но можда се животу и његовим тајнама и може прићи само кроз вечито отварање врата што воде ка неслућеним димензијама стварности које увек надилазе све што смо претходно знали. Можда је свака „тајна живота“ неминовно тек почетак. Јер – како нам Фридрих Ниче поручује знаменитим речима свог Заратустре – живот је управо оно што себе свагда мора да превазилази.

Текст је изворно објављен у склопу редовне рубрике Орбитирање, у 33. броју часописа Елементи.

Аутор је рођен у Београду, где је завршио Пету београдску гимназију (1991) и Медицински факултет (2002). Специјализацију из имунологије стекао 2015. Докторску дисертацију под насловом „Значај експресије Вилмсовог туморског гена-1 код деце са акутном леукемијом“ одбранио је на Медицинском факултету у Београду 2016. године. Звање научног сарадника стекао 2018. године. Од 2007. запослен је у имунолошкој лабораторији Универзитетске дечје клинике у Тиршовој. Главна интересовања у научноистраживачком раду обухватају примарне и секундарне имунодефицијенције, малигна обољења дечје доби, функционална испитивања имунског система, али и научно-филозофска разматрања еволуције живота на Земљи (и потенцијално другде у васиони). Од 2006. аутор и водитељ научне емисије Соларис на програму Радио Београд 2. Активно учествује у популаризацији науке и промоцији научног погледа на свет кроз новинске чланке, ауторске текстове, предавања и разговоре, као и преводе одабраних научнопопуларних или критичко-аналитичких дела.

Постоји изрека да је историја људског рода умногоме историја заразних болести. Уистину, смртоносне епидемије су, као верни пратилац човечанства у његовом успону, неретко утицале на значајна збивања и токове историјских процеса. Током највећег дела нашег постојања, смртоносне инфекције биле су толико распрострањене да је питање „како сте“ имало крајње непосредну тежину, далеко од данашње куртоазије. Један од најпостојанијих трендова у дугој и занимљивој историји човековог односа према заразама свакако се огледа у постепеном побољшавању хигијенских услова, барем у богатијим и технолошки развијенијим деловима света. Током последњих век и по, подизање општих стандарда одржавања чистоће, како у домаћинству тако и у јавним просторима, умногоме је заслужно за релативно успешно сузбијање многих смртоносних болести које су донедавно односиле огроман број људских живота, или барем за свођење таквих болести на спорадичне или ретке појаве. У садејству са вакцинацијом и побољшањима у лечењу и нези пацијената, нарастајућа тежња ка чистоћи која је пратила научно-технолошки, друштвени, па и цивилизацијски прогрес довела је до тога да је данас у већем делу света збиља тешко сусрести сијасет смртоносних болести, попут трбушног тифуса или колере, док су многе друге, као заразна жутица типа А или дизентерија, у најмању руку десетковане.

Један од преломних тренутака на путу ка савремено парадигми наступио је септембра 1854. године, када је др Џон Сноу, знаменити енглески лекар и један од очева епидемиологије, уз свесрдну помоћ свештеника локалне парохије, велечасног Хенрија Вајтхеда, зауставио епидемијуколере у лондонској четврти Сохо искључивши из употребе загађени бунар, откривен помним мапирањем погођених домаћинстава. Био је то почетак краја средњовековних схватања о настанку зараза – на првом месту дотад општеприхваћене теорије о кужним испарењима (мијазмама). Подвиг је био утолико већи што узрочник колере још није био откривен (мада га је исте године у Фиренци угледао под микроскопом др Филипо Паћини; нико му, нажалост, није поверовао). Након капиталних открића и научних доприноса Луја Пастера, Роберта Коха и њихових ученика, а затим и увођења начела асепсе и антисепсе у хирургију и сродне дисциплине (па и целокупну медицину) захваљујући пионирском раду Џозефа Листера, Игнаца Земелвајса и других (који су се храбро суочили с огромним отпором и оспоравањем, па чак и довођењем у питање властитог менталног здравља) револуционарно се побољшала како примарна тако и секундарна превенција инфекција. Прелаз из деветнаестог у двадесети век донео је општу свест о важности одржавања добрих хигијенских услова, укључујући и дезинфекцију, и тај је концепт заузео само средиште старања о народном здрављу. Заједно с револуцијом у лечењу која је уследила по открићу антибиотика, све је ово учврстило централни наратив о микроорганизмима као штетним клицама које одасвуд вребају да нас нападну и на најразличитије начине угрозе наше здравље.

Алергијска обољења су, с друге стране, иако позната од давнина, следила сасвим супротан тренд – њихова је учесталост драматично нарасла у модерно доба и још је у порасту. Релативно је рано уочено да су неке инфекције у обрнутој вези с ризиком појаве алергија, али се на то испрва није обраћала довољна пажња. Тек је последњих деценија стрмоглави пораст учесталости алергијских, а такође и аутоимунских болести навео научнике да се дубље запитају о могућој узрочној вези иза ове корелације. У свом класичном облику, „хигијенска хипотеза“ је формално постављена крајем осамдесетих година прошлог века. Прво публиковано сведочанство које јој је говорило у прилог било је запажање да су поленска кијавица и алергијски екцем ређи код деце која имају већи број браће и сестара (па су самим тим изложенија уобичајеним инфекцијама које се шире у дечјој популацији). У изворном облику, хипотеза је гласила да је пораст учесталости алергијских обољења узрочно повезан са смањењем заступљености главних заразних болести у дечјем добу – на првом месту оних које познајемо као „дечје болести“. Релативно је рано откривена и обрнута сразмера између алергија и инфестације вишећелијским паразитима – црвима (хелминтима), као што су дечја и бела глиста. Убрзо је пак хипотеза надограђена прецизнијим увидима у имунски одговор, како у физиолошким тако и у патолошким условима, али и све бољим поимањем сложене улоге микроорганизама у правилном развоју имунског система. Тако су се искристалисале две унапређене, прецизније варијанте (које се међусобно не искључују): хипотеза „старих пријатеља“ и хипотеза микробиодиверзитета. Прва подразумева да нам нису толико корисни узрочници опаких болести колико они микроорганизми с којима су наши преци обитавали у својеврсној симбиози још пре образовања сталних насеобина и пољопривредне револуције (а тај период обухвата преко деведесет одсто досадашњег животног века наше врсте). Друга је допуњује тезом да ниједан појединачни симбиотски организам (или група организама) није за наше здравље битан колико њихов број и разноликост.

Одустајање од хигијенских навика свакако није међу најзначајнијим или најкориснијим стратегијама за очување и унапређење микробиоте, па се пажња научника и лекара све више премешта на сузбијање нерационалне употребе антибиотика и правилну исхрану, односно начин живота, укључујући и безрезервну подршку дојењу. По питању самог излагања микроорганизмима средине, пак, данас доступна истраживања би пре сведочила да постоји нека врста „златне средине“ – подједнако далеко од претеране дезинфекције и „стакленог звона“ колико и од потпуног препуштања небризи за чистоћу.

Поменуте нијансе нипошто нису безначајне, јер је рана верзија хигијенске хипотезе (и дан-данас убедљиво најпознатија) углавном била схваћена као позив на својеврстан повратак прљавштини. И данас је у многим високоразвијеним срединама распрострањена мода да се деци намерно допушта да се играју у прашини, једу с пода, стављају прљаве руке у уста и томе слично – што је у оштрој супротности са старом крилатицом, с којом је одрасла већина нас средовечних, да „пре и после јела треба руке прати“. Карактеристично се чује да ће дете препуштено нечистоћи имати „јак“ имунитет. Ово, међутим, није баш најбоља поставка, будући да је суштина хигијенске хипотезе више у развоју и регулацији имунског система и фином баждарењу његових функција него у „снази“ (у смислу функционалног капацитета); неспоразум лежи и у нагласку на личној (не)хигијени, будући да су аутори хипотезе превасходно хтели да подвуку општи ниво хигијенских стандарда у заједници као одредницу колективног излагања микроорганизмима.

Имунолошки механизми

Испрва се веровало да повољни учинак излагања инфекцијама у смањењу ризика развоја алергија превасходно почива на равнотежи између два главна подтипа ћелија које управљају имунским одговором – помагачких Т лимфоцита. Показано је да активирање огранка ових ћелија означеног као Th1 (који углавном активира механизме ћелијског имунског одговора) насупрот огранку Th2 (првенствено укљученом у хуморални имунски одговор, односно стварање заштитних антитела) отежава развој алергија, које често покрећу управо Th2 ћелије и њихови механизми. Ово је посебно значајно када говоримо о учинку паразитских црва, будући да је главни механизам одбране од њих стварање великих количина анитела која припадају имуноглобулинима класе Е – која је уједно у сржи велике групе алергијских реакција. Штавише, један од најбоље документованих аспеката хигијенске хипотезе везан је за опадање распрострањености цревних паразита, које су током већег дела људске историје у свом телу носили практично сви – испитивањем староегипатских мумија показано је да их није био поштеђен ни сам фараон. Хиљаде и хиљаде истраживања потврдило је негативну корелацију између заступљености паразитских црва и учесталости алергијских болести (посебно атопијског дерматитиса, атопијског ринитиса и бронхијалне астме). Међу њима с поносом можемо да наведемо вишедеценијски допринос научног тима из Института за примену нуклеарне енергије (ИНЕП) у Београду, нарочито када су у питању пионирски радови о имуномодулаторном учинку трихинеле.

У потрази за потпунијим биолошким објашњењем хигијенске хипотезе, губитку оптималног баланса између Th1 и Th2 огранака имунског система (у међувремену је откривен и трећи главни огранак, назван Th17, што свакако усложњава слику) придодат је и читав низ других чинилаца: молекуларна мимикрија (сличност компоненти патогених организама или физиолошке флоре са компонентама наших сопствених ткива); инхибиција активације ћелија неспецифичног одељка имунског система („урођене имуности“) посредством рецептора за карактеристичне „стране“ молекуле микроорганизама; опште антизапаљењско деловање индукцијом синтезе међућелијских сигналних беланчевина (цитокина); и, не на последњем месту, диференцијација регулаторних Т ћелија, чија је улога управо да обуздају претеране или неадекватне имунске одговоре – што понајпре обухвата оне које сусрећемо у алергијама или аутоимунским појавама и болестима.

Микробиота – „проширено ја“

Као што смо видели, савремено схватање хигијенске хипотезе нипошто не сугерише да је слаба лична хигијена, као таква, благотворна за човека и његов имунски систем – посебно не контакт са организмима високе вируленције који узрокују опаке, смртоносне болести. Тежиште је, напротив, на сталном додиру са што више разноврсних микроорганизама који нису патогени или им је вируленција незнатна, што ће рећи, на правилном развитку микробиоте људског тела, где посебно место заузима физиолошка цревна флора. Одустајање од хигијенских навика свакако није међу најзначајнијим или најкориснијим стратегијама за очување и унапређење микробиоте, па се пажња научника и лекара све више премешта на сузбијање нерационалне употребе антибиотика и правилну исхрану, односно начин живота, укључујући и безрезервну подршку дојењу. По питању самог излагања микроорганизмима средине, пак, данас доступна истраживања би пре сведочила да постоји нека врста „златне средине“ – подједнако далеко од претеране дезинфекције и „стакленог звона“ колико и од потпуног препуштања небризи за чистоћу.

Многи истраживачи увелико најављују освит ере у којој ћемо у медицини све превентивне или терапијске поступке кројити према људском организму као индивидуализованој целини, укључујући и микробиоту као „проширено ја“. До тада нам преостаје само да, свако понаособ и сви заједно, у зависности од животних околности и ситуација, трагамо за што бољом динамичком равнотежом између оптималног нивоа чистоће (који нас чува од многих опаких зараза) и конструктивног односа с микроорганизмима (који нас чува од многих мучних незаразних болести).

Увелико се, наиме, испоставило да је наш имунски систем попут витезова џедаја из серијала „Звездани ратови“: да би нас успешно бранио, неопходан му је одговарајући додир са микроскопским бићима која живе у нама. Примера ради, у човечјим органима за варење обитава између 1013 и 1014 различитих врста микроорганизама, што вишеструко превазилази укупан број ћелија у људском телу. Збирни геном наших сићушних сапутника сто педесет пута је дужи од нашег. Иако им се број у потпуности не зна, савременим методама генског секвенцирања установљено је да постоји најмање хиљаду врста, са бар седам хиљада различитих сојева. Доминантну улогу у цревној микробиоти свакако играју бактерије, али је сачињавају и вируси, археје, гљиве и протозое. Микробиота показује огромне индивидуалне разлике, мења се током живота и према околностима, условима живота или начину исхране, али су научници пронашли и одређене постојане обрасце са значајним реперкусијама на очување здравља или развој појединих болести. Штавише, свака особа, али и свака породица и географски локализована људска заједница поседује властити микробиолошки „потпис“, не мање специфичан од отисака прстију.

Ваља приметити и да симбиотска или патогена улога наше микробиолошке пратње није цементирана једном засвагда, већ умногоме зависи од равнотеже нашег унутрашњег екосистема (свако од нас је екосистем). Исти организми који нам помажу да останемо здрави, а то су по правилу баш они са којима делимо стотине хиљада година коеволуције, када се равнотежа наруши, могу нас озбиљно напасти и угрозити. Другим речима, између нас у неку руку влада „рат и мир“. Бројни су примери како се све може прећи из мирнодопског у ратно стање: поједине бактерије могу се претерано намножити након примене антибиотика широког спектра и изазвати озбиљно запаљење; метаболизам одређених припадника микробиоте може, поред благотворних супстанци, да произведе и оне мутагене или канцерогене; фактори вируленције патогених бактерија могу да се размењују хоризонталним генским трансфером у којем учествује и физиолошка бактеријска флора; последње, између осталог, подразумева и асистенцију микробиоте у развоју резистенције на антибиотике.

Поплава пробиотика – између мита и реалности

Дотакавши се данашњих сазнања о микробиоти, не можемо а да се не осврнемо на феномен широке популарности препарата микроорганизама или њихових спора за које се очекује да се повољно одразе на наше здравље – свеприсутних пробиотика. Многи чак предвиђају да ће након двадесетог века – века антибиотика – двадесет први по много чему бити век пробиотика. Иако не под тим називом, ова идеја има дуг историјат у имунологији. Иља Иљич Мечников, знаменити сарадник Луја Пастера, утемељивач концепта целуларног имунитета и добитник Нобелове награде за откриће фагоцитозе, у чланку под насловом „Продужење живота: оптимистичке студије“ говорио је о потенцијално благотворном учинку лактобацила на људско здравље. Мечниковљев ученик Минору Широта отишао је још даље и први култивисао један пробиотски организам – Lactobacillus casei var. shirota – подстакавши тиме популарност јогурта и кефира која ни до данас није избледела. Са друге стране, Алфред Нисл је још 1916. године показао да пробиотски сој ешерихије може да омете салмонелу изазивача трбушног тифуса у нашим цревима и тиме нас заштити од смртоносне инфекције. Међутим, као и у случају матичних ћелија, генске терапије и многих других области, тако је и код примене пробиотика у превенцији и лечењу поремећаја здравља пресудно одвојити поткрепљена од непоткрепљених тврђења – митове или непроверене тезе од научне истине. Ово је посебно битно у светлу масовне комерцијализације пробиотских препарата која по правилу предњачи над прикупљањем одговарајућих научних доказа. Због тога је списак ваљаних индикација за примену пробиотика далеко ужи од оног што чујемо у безбројном мору реклама за наводно лековита средства на чијем свршетку брзи глас изговара добро познату, канонску, готово ритуалну формулу „посаветујтесесасвојимлекаромилифармацеутом“.

Уместо закључка: потрага за равнотежом

Од првих концептуалних поставки хигијенске хипотезе наука је прешла немали пут. Још је дужи и сложенији пут који смо прешли од најстаријих увида у улогу микроорганизама у нашем здрављу или настанку болести. Многи истраживачи увелико најављују освит ере у којој ћемо у медицини све превентивне или терапијске поступке кројити према људском организму као индивидуализованој целини, укључујући и микробиоту као „проширено ја“. До тада нам преостаје само да, свако понаособ и сви заједно, у зависности од животних околности и ситуација, трагамо за што бољом динамичком равнотежом између оптималног нивоа чистоће (који нас чува од многих опаких зараза) и конструктивног односа с микроорганизмима (који нас чува од многих мучних незаразних болести).

Срђа Јанковић је рођен у Београду, где је завршио Пету београдску гимназију (1991) и Медицински факултет (2002). Специјализацију из имунологије стекао 2015. Докторску дисертацију под насловом „Значај експресије Вилмсовог туморског гена-1 код деце са акутном леукемијом“ одбранио је на Медицинском факултету у Београду 2016. године. Звање научног сарадника стекао 2018. године. Од 2007. запослен је у имунолошкој лабораторији Универзитетске дечје клинике у Тиршовој. Главна интересовања у научноистраживачком раду обухватају примарне и секундарне имунодефицијенције, малигна обољења дечје доби, функционална испитивања имунског система, али и научно-филозофска разматрања еволуције живота на Земљи (и потенцијално другде у васиони). Од 2006. аутор и водитељ научне емисије Соларис на програму Радио Београд 2. Активно учествује у популаризацији науке и промоцији научног погледа на свет кроз новинске чланке, ауторске текстове, предавања и разговоре, као и преводе одабраних научнопопуларних или критичко-аналитичких дела.

Добитници овогодишње Нобелове награде за физиологију или медицину – Харви Џ. Алтер, Мајкл Хотон и Чарлс М. Рајс – своје високо признање стекли су за учешће у открићу вируса хепатитиса Ц, једног од најзначајнијих узрочника обољења јетре у свету данашњице, који након више година или деценија хроничног тока инфекције неретко доводи до цирозе и карцинома, па и смртног исхода. Научна истраживања тројице лауреата расветлила су, дакле, узрок хепатитиса код многих људи и утрла пут интензивном раду на дијагностици и лечењу инфекције, што ће милионима људи напослетку пружити боље изгледе да сачувају или поврате своје здравље.

Посматран у целини, вирусни хепатитис нипошто није нова појава у медицини. Обољење с карактеристичним симптомима помиње се још на сумерским глиненим таблицама које датирају око 3000. године пре нове ере. Древни Сумерци су, иначе, веровали да у јетри пребива људска душа, а појава жутице за њих је значила ништа мање него да је ту душу напао женски демон по имену Ахазу. Два и по миленијума доцније, отац медицине, Хипократ, оставио је за собом класичан опис заразне жутице, побројавши карактеристичне знаке које и данас студенти медицине уче свуда у свету. Историја бележи да је до епидемија заразне жутице долазило у свим епохама, а посебно током ратова или других великих недаћа праћених погоршањем општих хигијенско-санитарних услова. Тек су половином 20. века, међутим, када су настанак и напредак вирусологије то омогућили, откривена прва два вируса која узрокују заразну жутицу. Они су означени словима А и Б. Занимљиво је приметити да, без обзира на заједнички именитељ да оба нападају јетру и изазивају њено запаљење, вируси хепатитиса А и хепатитиса Б уопште нису међусобно сродни, нити се на исти начин преносе. Наиме, док се хепатитис А превасходно преноси прљавим рукама или загађеним предметима (фекално-орално), хепатитис Б се преноси путем крви, полних односа, или понекад с мајке на плод (тзв. вертикална трансмисија).

Пут ка открићу вируса хепатитиса Ц обележила су три кључна корака, што одражава и одлука да се Нобелова награда додели тројици научника. Најпре је седамдесетих година прошлог века Харви Алтер при Националном здравственом институту Сједињених Америчких Држава истраживао појаву хепатитиса код пацијената који су примили трансфузију крви или крвних деривата. У то време, главни проблем који је привукао пажњу истраживача широм света био је у томе што је тестирање крви давалаца на вирус хепатитиса Б, за који је већ било познато да се, између осталог, преноси путем трансфузије, тек делимично умањило учесталост вирусног хепатитиса међу примаоцима. С обзиром на то да се хепатитис А на овај начин не може пренети, постало је јасно да жутицу након трансфузије, поред два позната, изазива и неки трећи, непознати вирус, те је Алтер са својим тимом дефинисао ентитет означен као хепатитис „нити А нити Б“ (non A non B). Ова одредница је прилично дуго остала на списку дијагноза, будући да је непознати вирус још читаву деценију измицао идентификацији, упркос томе што су у безбројним покушајима биле упослене све расположиве методе савремене вирусологије.

До другог од три кључна корака дошло је 1989. године, када је Мајклу Хотону, тада запосленом у фармацеутској компанији Хирон, пошло за руком да одреди генски запис толико траженог вируса. Научник је то успео захваљујући образовању библиотеке клонираних фрагмената нуклеинске киселине пореклом из заражених ћелија, који потенцијално кодирају вирусне беланчевине, да би затим трагао за подударношћу са антителима присутним у серуму пацијената. Испоставило се да таква подударност постоји за један једини, дотад непознати вирус из породице Flaviviridae. Као што се могло и очекивати, настављајући абецедни низ, истраживачи су називу новооткривеног вируса придружили слово Ц. Нађено подударање структуре вируса са антителима која човечји имунски систем производи како би га зауставио било је снажна назнака да је пронађен управо онај вирус за којим се и трагало. Штавише, убрзо су за хепатитис Ц развијени и одговарајући дијагностички тестови намењени рутинској примени. Међутим, није то био и коначан доказ, с обзиром на то да се од самих зачетака имунологије зна да антитела у појединим ситуацијама испољавају и унакрсно везивање, то јест, да се понекад могу везати и за друге молекуле, а не само за онај за који су доминантно специфична.

У сваком случају, према строгим начелима микробиологије било је неопходно показати и да је дотични вирус способан да самостално изазове обољење. То је учинио Чарлс Рајс на Универзитету Вашингтон у Сент Луису, служећи се експериментима на шимпанзама, при чему се ослањао на методе генетичког инжењерства. Рајс је, наиме, показао да одређене генетичке варијације омогућавају вирусу да инфицира организам шимпанзе, док друге варијације то предупређују, као и да успешна инфекција уистину изазива симптоме и знаке болести. Тако је развејана и последња сумња. Упркос огромним изазовима који су лежали пред истраживачима, посебно у вези с немогућношћу директне култивације вируса изолованог из организма пацијената у лабораторији, две и по деценије које нас деле од коначне потврде открића сведочиле су бројним пробојима и померањима граница наших увида у биолошке особине и патогенетско понашање вируса. Пут је био трновит, између осталог, и због тога што је вирус хепатитиса Ц веома компликовано (а доста дуго је било и неизводљиво) узгојити у ћелијским културама, као и због околности да једину животињску врсту која је могла послужити као модел у истраживањима вируса чине наши блиски сродници шимпанзе. Улога коју су последњи одиграли на путу ка бољем упознавању и делотворнијем лечењу хепатитиса Ц свакако се може придодати обимној аргументацији у великој – и још неокончаној – биоетичкој дебати о оправданости и допустивости експеримената на животињама.

Откриће вируса хепатитиса Ц је с временом донело људима опипљиву добробит. Након што су развијени дијагностички тестови, све ефикасније превентивно испитивање крви добровољних давалаца драстично је смањило могућност преношења вируса хепатитиса Ц путем трансфузије, док су у лечењу обољења забележени најпре скромни, а потом и солидни успеси – од класичне комбинације рибавирина (који омета умножавање вируса) и интерферона (који је део имунског одговора и његов модулатор), па све до модерних комбинација антивирусних лекова с директним деловањем, које данас доводе до излечења код преко 90% пацијената. Процењује се, међутим, да вирус хепатитиса Ц у себи и даље носи око 2% светске популације, односно преко 150 милиона људи, при чему се његова распрострањеност знатно разликује од земље до земље. Посебно забрињава податак да свега четвртина до половина заражених испољава било какве симптоме, али се код готово четири петине развија хронични хепатитис. Компликације тог хепатитиса (цироза и карцином јетре) и даље сваке године узрокују око 500.000 смртних случајева у свету. Све ово јасно подвлачи потребу за наставком истраживања – како на базичном тако и на биотехнолошком или клиничком нивоу.

По грађи, вирус хепатитиса Ц спада у вирусе са липидним омотачем који окружује основну вирусну честицу (нуклеокапсид). Занимљиво је да је репликација вируса зависна од једног малог молекула рибонуклеинске киселине с регулаторном улогом (микроРНК-122) који је специфичан за јетру, што је први сличан случај који је забележен код једног човечјег патогена и прва потврда слутњи научника да мали молекули РНК домаћина, поред осталог, играју важну улогу чак и у инфекцијама. Генетичким студијама утврђено је, пак, да се вирус хепатитиса Ц може поделити на шест главних генотипова, уз мноштво подтипова. Различити генотипови се у свом генском запису разликују и до 30%. Иако се сви они доводе у везу с тешким оштећењем јетре, ове огромне разлике носе веома значајне импликације за дијагнозу и лечење, као и за могућност проналажења делотворне вакцине. Од развоја вакцине умногоме зависи и перспектива дугорочног сузбијања вирусног хепатитиса Ц широм света, што најбоље илуструју успеси остварени код хепатитиса Б, где вакцину увелико имамо на располагању. Покушаји да се дође до вакцине против вируса Ц засад, међутим, нису уродили плодом, што је последица сложеног сплета особености како самог вируса тако и нашег имунског одговора на њега. Изазови су тешки и бројни, али се потрага несмањеном жестином наставља у хиљадама лабораторија.

Напослетку, вреди приметити и то да поред вируса хепатитиса Ц породици Flaviviridae припадају и вируси жуте грознице, зика грознице, грознице западног Нила и денге, за које су преносиоци (вектори) инсекти. Сви ови вируси, у мањој или већој мери, имају склоност да нападају јетру и следствено изазову жутицу. Ниједан од њих се, међутим, не понаша попут вируса хепатитиса Ц у смислу хроничне активне инфекције. Са друге стране, вируси који деле назив вируса хепатитиса (А, Б, Ц, а такође и касније карактерисани вируси Д и Е) припадају сасвим различитим таксономским јединицама, што ће рећи да нису најближи биолошки сродници. Реч је о још једној илустрацији важног општег места у еволуционој биологији да исту еколошку нишу (или, у овом случају, исту позицију у подели патогена према клиничким карактеристикама инфекције коју изазивају) могу заузети организми најразличитијег порекла, уколико се задеси да поседују одговарајући еволуциони потенцијал. Недавно је прослављени еволуциони биолог Вилијам Форд Дулитл то запажање покушао да подигне на ниво начела које нам потенцијално омогућава да појмимо свеукупне процесе који читаву нашу биосферу обједињују у функционалну еколошку целину, па чак и својеврстан суперорганизам. За то је Дулитл одабрао духовит назив који завређује да се наведе од речи до речи: „битна је песма, а не ко пева“ (it is the song, not the singer).

Приповест о вирусном хепатитису Ц тренутно је негде на пола пута, а можда и на својеврсној прекретници у глобалним напорима ка проналажењу решења за народноздравствени и социјално-медицински проблем који овај вирус са собом повлачи. Овогодишњу Нобелову награду, осим као признање људима који су извели кључне кораке у успону ка данашњем нивоу знања о вирусу и могућностима које нам то знање пружа, стога свакако можемо да схватимо и као подстицај свима који се данас упињу да опаку болест коначно ставимо под контролу, и у некој, не сасвим незамисливој будућности, можда чак и елиминишемо или искоренимо. Када буде остварена, биће то још једна крупна победа за научну медицину и потенцијални камен међаш на путу ка великом и давнашњем човековом циљу: да сасвим стане на пут заразним болестима.

Текст је изворно објављен у 23. броју часописа Елементи.